猴子难求！这是新冠疫苗研发战中最抢手的动物吗？

本刊记者/李明子

“没有了，都卖完了。”这是江苏兆生源生物科技有限公司董事长张文一小时内接到的第二通求购动物的陌生电话。从去年开始，一些原本和张文没有生意来往的朋友也开始找张文买实验用的猴子、比格犬，而张文的老客户们在前一年就已经签下了明年的订单。

中国实验灵长类动物繁育发展协会秘书长赵胜利也表示，实验猴的价格已从2016年下半年的1.5万元/只飙升至现在的6.2万元/只。经常有商家在一周前谈生意时，会在电话里问：“5万元/只可以吗？”但一周后他再次打电话时，价格已涨到6万多元。“现在的情况是，一猴难求比格犬价格，或者更准确的说，就是出高价也没猴。”

新冠病毒在全球肆虐已一年，各国早已开始竞相研发疫苗、投放市场。然而，大多数人没想到的是，活泼灵巧的小猴子却成为这场战斗中最抢手的资源之一。

以猴子为代表的非人灵长类实验动物，是众多从事生命科学研究的科学家梦寐以求的实验对象。不同的科学实验使用不同的实验动物，其中既有最常见的啮齿类动物，即老鼠、可爱的兔子、狗、雪貂和小猪，也有不那么可爱的乌鸦、果蝇……但如果以实验的复杂程度和成本来衡量，猴子却处在这条鄙视链的顶端。借助猴子，科研人员可以研究病毒、疾病、发育生物学、脑科学等领域的基础科研问题。实验猴子的重要性尤其体现在新药研发上——任何新药，要想上市，都必须经过人体临床试验，而在此之前，必须在实验动物身上进行安全性评估，而猴子是用于安全性评估的实验动物的主力军之一。但眼下，摆在世界各地科学家面前的一个问题是，新冠疫苗和药物研发任务紧迫，但能马上投入使用的实验猴子却并不多。

找一只猴子为什么这么难？

在中国，每只售卖的猴子都有一个农场自己分配的10位ID号，通常由其英文名称缩写和数字组成。例如，农场中数量最多的食蟹猕猴（Macaca Fascicularis）的ID可能是MF00000011，而数量第二多的恒河猴（Macaca Mulatta）的ID大多以MM开头，并且经常在ID后面加上产地缩写。食蟹猕猴和恒河猴是两种主要的实验猴。

这些身份证件，是“商品猴”家系清白、品质优良的证明。一只小猴子从野外到成为“商品”，需要经过两代人的培育。根据相关规定，每只实验猴都要有详细的基因和健康记录，人工饲养的第二代及其后代，只要对所需病原微生物检测呈阴性，才可以用于实验研究。

2020年6月，陕西一家医院对恒河猴进行器官移植实验。图片/新华社

对实验动物的严格要求，不仅保证了研究质量，也拉长了实验猴的供应周期。一只猴子从出生到性成熟通常需要5年时间，从怀孕到分娩大约需要5个半月，通常每胎只产一仔。小猴生长缓慢，整个哺乳期都像小挂件一样粘在母亲身上。实验猴作为一种宝贵的动物资源，不像工业产品，下单后不能马上生产出来。首批第二代“商品猴”至少需要8年时间才能上市，之后才会进入相对稳定的供应周期。“这是目前乃至未来3到5年实验猴供应紧张的客观原因。”赵胜利说。

中国实验灵长类动物繁育发展协会（以下简称“协会”）秘书长张玉超告诉《中国新闻周刊》，目前全国两大类实验猴存栏量共计24万余只，除去幼猴和繁殖猴，实际存栏的商品猴约10万只，如果除去在海外预定或包销的、年龄过小或处于“更年期”的，国内存栏量只有3万只左右。

新药临床前试验是我国使用猴子最多的领域，每年消耗猴子约2.5万只，主要为食蟹猕猴。康龙化工（北京）新药技术有限公司高级副总裁、药物临床前安全评价机构负责人王巨峰介绍说，国际上通行的ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）等指导原则都建议选择对药物敏感的合适动物种属进行临床前试验。虽然没有明确说“必须用猴子”，但70%~80%的新型大分子药物，也就是生物制品，需要用猴子进行临床前试验，20%~30%的小分子药物，也就是化学合成药物，也会用到猴子。

通常，临床前试验会选择两种动物，一种是啮齿类动物，即大鼠或小鼠，另一种是大型动物，包括猴、犬、小型猪等，通过对比代谢概况、靶点等预实验，确定哪种动物对药物更敏感。“如果狗和猴都符合试验条件，肯定会选择狗，因为更便宜。”王巨峰说，虽然用于实验的比格犬价格也在上涨，但也才3000到4000元，仅为实验猴价格的1/15。

一个新药临床前试验所用猴子数量并没有绝对固定的数字，平均28天重复给药的毒理实验大约需要40只猴子，如果还需要进行药物代谢等试验，则需要20只左右。生物制药行业的快速发展无疑是实验猴子使用量剧增的根本原因。据相关行业报告数据显示，中国药品审评中心完成的新药临床试验申请评审数量已从2014年的494件增长至2019年的983件。

中国实验灵长类动物繁育发展协会首席科学家李勤介绍，我国实验猴的销售使用量已从2013年的七八千只增加到2019年的近三万只。前几年，实验猴数量以数千只为单位增加，但从2017年开始，数量又以数万只为单位增加，主要用于药物研发、安全性评价等。基础研究是实验猴的另一大“使用场景”，每年使用量约5000只。

拿猴难背后还有更深层次的原因。中国实验灵长类动物繁育发展协会创始人熊万华介绍，食蟹猕猴占我国实验猴总量的80%至85%，但它们并非我国本土物种，需要从东南亚引进。2008年金融危机爆发后，我国实验猴产业的主营业务“出口”受到影响，猴子一度滞销，但国内实验猴存栏量仍在增长，2013年达到历史最高点，近30万只。正是在这样的背景下，我国暂停了种猴进口。

2015年，我国药监局改革，新药审批加速，国内新药研发在随后几年呈现爆发式增长比格犬价格，用于新药安全性评价的猴种数量暴增，存量不断消耗。实验猴的使用量快速增长，但由于近十年来猴种引进暂停，一些猴场甚至看好市场行情，将种猴卖掉。加之选育技术欠缺，国内猴场普遍存在种群老龄化、繁殖率低等问题，产能开始跟不上销量。直到2018年底，国家才批准部分猴场的进口申请，但不久后，2020年初新型冠状病毒疫情的爆发，让情况急转直下。

2020年1月26日，中国国家市场监管总局等部门联合发布《关于禁止野生动物贸易的通知》，要求“各地要隔离野生动物繁殖场所，严禁向境外扩散、转移和贩卖野生动物”，暂停中国实验用猴进出口。

“两种主要实验猴种群的产能开始下降，从过去每年总产量约4万只，到2020年下降到3-3.5万只，每年出口和内销总量4-5万只，过几年，库存就会消耗殆尽。”李勤解释，一些被海外公司提前预订的猴子无法流通，这也是暂停进出口后，国内仍感到猴荒的原因。

在赵胜利的印象里，“猴荒”在2018年就已开始，猴子的价格不断上涨，逐渐超出了科研机构的承受能力。不少科研人员向协会反映“养不起、买不起猴子”。在这种背景下，一些大型药企开始收购、兼并、自建猴场，买来半年、一岁的小猴子，养大后备用。

昂贵的基础研究资源

昆明理工大学呈贡校区东南坡，有一栋6层红砖科研楼，楼顶建有别具一格的空中猴园，小猴子们住在“独栋别墅”里，荡秋千，随时享用美味水果，或玩弄小玩具自娱自乐。这是该校灵长类转化医学研究院实验室，饲养有700余只食蟹猕猴和300余只恒河猴。作为省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室，可提供灵长类基因编辑、多种神经系统疾病模型和代谢系统疾病模型、动物样本、灵长类脑MRI影像数据等多种综合服务。

“如果要把所有研究问题都探索透彻，猴子肯定不够，很多时候我们会根据已有的动物资源，适当调整或取消项目，把对动物的需求降到最低。”昆明理工大学灵长类转化医学研究所副所长牛玉宇对《中国新闻周刊》表示。在他的印象里，2015年以后，基础研究对猴子的需求明显增加。

养殖人员检查出口实验猴。新华社供图

据介绍，2020年1月26日至6月29日，行业协会已协调各会员单位实验猴3551只，用于新冠相关基础研究。“各大科研机构实验猴数量有限，疫情期间又明令禁止买卖商品猴，当时要看到科技部的批文，而且与新冠研究有关，才能联系猴场进行猴类交易。”中国实验灵长类动物繁育发展协会秘书长张宇介绍。

2020年5月，中国医学科学院医学实验动物研究所秦川牵头的《新冠病毒灭活疫苗快速研制》一文在《科学》杂志发表，成为全球首个公开报道的新冠疫苗动物实验研究成果。文章宣布，北京科兴生物科技股份有限公司研制的疫苗安全有效。实验在恒河猴身上进行。

牛玉宇说，自“十三五”以来，在生物医药领域，无论是国家科研项目的立项，还是各科研机构的研究，都会涉及灵长类动物。大家已经意识到，利用猴子进行研究，可以回答更多啮齿类动物无法回答的基础科学问题。在国际上，干细胞、基因编辑等前沿生物研究的开展，也需要灵长类动物实验。

申请实验猴比申请犬、啮齿类等动物要复杂得多，必须通过相关伦理委员会的审查。一位在中国从事基础研究的科研人员表示，现实中确实存在为了更容易发表文章而使用不同物种重复实验的现象。这在国内外都存在，但只是个别现象。

“仅从实验猴的数量很难判断中国动物实验是否存在科研泡沫，但中国用猴做实验的成本比美国低。但目前美国用于基础研究的实验猴数量仍远远多于中国。”上述基础研究人员对《中国新闻周刊》表示。

猴子实验的另一大特点是费用昂贵。2013年，首都医科大学宣武医院麻醉科主任医师王小华等人在《中国比较医学杂志》上发表了一项关于用脊髓半切模型对恒河猴脑和脊髓进行fMRI检查的麻醉方案的实验研究。据王小华介绍，一般需要用到猴子的科技部重点项目，每年的经费都在数千万元以上，其中近1/3用于建立实验猴模型。猴子在不进行研究时，就放在专门的机构里，有专业的护理人员照顾。加上人工、水电、护理等费用，当时每只猴子的购买和维护成本已达5万至10万元。

“最主要的成本是聘请专业人员。兽医是实验动物的代言人，可以解读动物行为，从而保证研究质量和动物福利。”李勤举例说，老鼠发抖时，兴奋时耳朵会竖起来，冷时胡须会向后抖，胡须平放则表示疼痛。此外，不同动物对同一问题的表现也不同，而这些都需要长期的经验积累。专业兽医在实验过程中每天进行多次观察，每次观察收取费用，从几十元到几百、几千元不等。

猴子之所以如此昂贵、难得，是因为它们在一些重要的基础研究领域有着不可替代的价值，比如研究人类如何从受精卵逐渐分化成不同细胞和器官的发育生物学，以及人类退行性疾病的研究。粉脸恒河猴和体型稍小的食蟹猕猴常用于神经系统疾病和生殖发育的研究，而非洲绿猴在一些病毒研究上则更有优势。

随着我国新药临床前试验用猴数量的增加，原本用于基础研究的实验猴数量逐渐被挤占。“市场需求不一定代表国家需求，要区分市场需求和科研用猴、国家需要，保证实验猴用于基础研究。”中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学学院院长季维志告诉《中国新闻周刊》，他从2015年起就向有关部门递交书面建议，呼吁建立国家非人灵长类研究中心，一是利用灵长类动物研究生命科学前沿基础科学问题，二是建立复杂疾病的灵长类模型，研究疾病的发病机制，寻找治疗方法。

行业困境

中国非人灵长类动物资源十分丰富，有4科8属24种45亚种分布于全国各地，约占世界非人灵长类动物种类的10%。但实验用猴主要为体重4～5kg的食蟹猴和体重7kg的恒河猴，还有少量的狨猴、绿猴等。

为何进口的食蟹猕猴会取代本土恒河猴，占据中国实验猴市场的绝对主导地位？“这是因为过去国外临床前试验中大量使用的猴种就是食蟹猕猴。”李勤解释道，食蟹猕猴体型较小，在安全性评估中消耗的原材料较少，可以降低成本，因此后续研究也倾向于使用食蟹猕猴。中国实验猴产业最早的业务是外贸，因此食蟹猕猴的占比一直很高，排名第二的恒河猴只占15%到20%。张文的公司是国内唯一一家销售狨猴的公司，每年的销量也就两三百只。排名第四的非洲绿猴，仅由国内个别科研机构引进。

从全球来看，美国是全球猴子消费量最大的国家。据美国农业部统计，2017年该国猴子消费量创历史新高，全年使用猴子超过7.4万只，包括药物安全评估等商业用途和基础实验用途。美国曾主要依赖印度供应恒河猴猴子难求！这是新冠疫苗研发战中最抢手的动物吗？，但自1978年起，印度因宗教、动物保护等种种原因，停止对美出口。东南亚食蟹猴成为美国进口的替代品。中国猴业趁着当时的人口红利和改革开放机遇，迅速取代东南亚填补了这一市场空白，成为全球最大的非人灵长类实验动物供应国。广西是中国实验猴库存量和出口量最大的省份之一。

据保守估计，目前全国有一定规模的实验猴繁育场约48家，分布在广东、广西、云南、四川、北京、苏州、湖北等省区。以目前的市场行情来看，一个猴场就能卖上亿元。北京、上海、广州是实验猴需求量最大的三个地区，因为这些地区聚集了众多高校、医院和科研机构。

但我国北方地区并不适合养殖食蟹猕猴。食蟹猕猴又名长尾猕猴，在低温环境下，会因血液循环不畅，尾部出现分段死亡。保暖与通风是一对矛盾，通风不畅会导致室内氨气浓度升高，从而影响实验猴的健康。2016年，受北京非首都功能疏解影响，张文的猴场从北京房山搬迁至江苏。

“长三角地区拥有最完整的实验猴产业链。”张文评价说，生产、配套、终端市场的上中下游产业链齐全。这里药企云集，新药安全性评价中大量使用实验猴。此外，从实验猴饲料、笼具、实验动物房净化灭菌设备到生产猴类专属福利玩具，所需的配套企业几乎都能在江苏找到。

经过欧美客户十多年的逆向打磨，中国实验猴的品质不断提升。“每个环节都有非常高的技术要求，确保动物得到人道、科学的对待。”张文举例说，其公司已获得美国食品药品管理局和欧共体推荐的国际实验动物评估与认可协会（AAALAC）的认证。以中美之间最长距离的运输为例，他们使用专业的猴笼，确保猴子沿途有食物和水，有合适的空间，通风良好。落地后，会有专业的第三方运输公司负责到机场接猴子，专车有空调、有温度控制，还需有兽医随车随到。

一位从业17年的资深业内人士指出，该国暂停实验猴出口，客观上是在逼迫客户转向东南亚原产地，反过来又助力了当地实验猴产业的发展。一旦东南亚等国相关企业获得资金和成熟技术，实验猴规模很可能在几年后超越中国。到那时，中国实验猴将很难进入国际市场。更令人担忧的是，原产地猴场有着多方资金背景，这会不会限制中国未来引进猴种，最终扼住自己的脖子？“这也是我们现在呼吁放开猴种进口的原因。”张宇超说。

另一方面，协会多次在行业会议上提出“猴场间互换种群”等办法猴子难求！这是新冠疫苗研发战中最抢手的动物吗？，避免猴群近亲繁殖，并督促企业提高猴群选种、保种繁育水平。李勤举例称，虽然同样无法引进种源，但广东肇庆一家猴场非常重视种源选育，猴群档案记录清晰，因此不存在种群老化问题。

战略储备

今年初，上海市人大代表、中科院上海药物研究所药物安全评价中心主任任锦在接受媒体采访时表示，目前我国90%的实验猴由民营企业控制。她建议上海可以推出实验猴政府定点采购计划，比如有关部门可以去海南、云南、广东、广西等地现有的实验猴繁育基地，把实验猴资源配置纳入政府资源配置计划，优先满足国家战略项目需要。

“我们的统计数字甚至比这个还要高，93%到94%的实验猴都是在民营、私营或者外资企业饲养的。”李勤说。目前，国内唯一的非人灵长类实验动物资源库，在中国科学院昆明动物研究所灵长类实验动物中心，共饲养3000到4000只食蟹猴和恒河猴，但这些猴子并不用于市场流通。资源库最重要的意义在于保存物种。

早在2002年，美国就意识到了实验猴的重要战略地位。美国国立卫生研究院（NIH）资助了7个国家级灵长类研究中心，拥有非人灵长类动物约3.5万只，其中包括2.5万只实验猴，主要用于基础研究。此外，美国每年还从中国、柬埔寨等国进口3万多只灵长类动物，主要为食蟹猕猴，以满足临床前试验等产业需求。李勤曾算过，即便没有进口，美国7个灵长类研究中心每年也有近1万只新生猴。同时，NIH资助的科研项目基本都要从这7个中心中挑选猴子，实现了良性循环，保证了猴子用于基础研究。

因此，“前段时间有外媒报道称，中国暂停出口实验猴，让美国噎住了，这种说法是不正确的。”季维智表示。

对于中国如何建立战略猴类保护区，该协会一位不愿透露姓名的专家告诉《中国新闻周刊》：“中国应该从自己的国情出发，不能照搬美国的经验。”该专家表示，从长远来看，一方面要提高实验动物的技术含量，开发具有自主知识产权的动物模型，而不是简单地贩卖动物资源。另一方面，要在制定技术规则方面有话语权。比如，国际实验猴市场认可的AAALAC认证，注册费要30万元，中国应该探索自己的认证品牌。另外，要扩大实验动物的品系，发展猕猴（包括恒河猴）作为主要实验动物，并尝试开发除食蟹猴、恒河猴以外的更多品系。

不过，研制实验性猴模型并非易事。张文解释，猴子是比较高级的动物，遗传背景比老鼠等动物复杂得多，很难通过近亲繁殖、封闭群体等方式产生相对稳定的遗传特性。另外，即使能通过代际遗传建立模型，按照猴子的生命周期来看，也需要十几年甚至几十年的时间。

“这就是为什么需要中央的支持。”相关部门负责人说，在“十四五”国家重点研发计划重点专项“基础科研条件与重大科学仪器设备开发”2021年度项目申请指南中，对“实验动物”做了专门布局，包括人类疾病动物模型创制研究、国家实验动物资源库服务质量提升、实验动物质量评价关键技术研究等，将连续5年每年安排1亿元资金予以支持。

2018年1月，中科院神经科学研究所孙强团队成功培育出全球首只体细胞克隆猴。孙强曾表示，利用克隆技术，可以大量培育出具有相同遗传背景的模型猴，不仅可以满足脑疾病和高级认知功能研究的迫切需求，还可以广泛应用于新型药物测试。

“这确实是一个新的方向，但距离用于安全性评估还有很长的路要走。”一位资深业内人士表示，克隆猴子的技术尚未普及，成本远高于市场价格，最大的问题是“老百姓用不起”。

“限制进口是我们目前看到的解决猴类短缺问题最快的办法，或者说是部分缓解目前紧张局面的办法。”李勤说，另外一件重要的事情是，一批2019年已经完成进口手续、付款，但受疫情影响来不及运猴入境的企业，需要紧急放开。否则，再拖下去，国外供应商收取的寄养费将远远超过实验猴本身的价格，这笔账上的损失就会变成实实在在的损失。